口服降糖藥要降低血糖，最終需要依賴胰島素的存在，無論是協助胰島素作用，還是促進胰島素分泌，都不能沒有胰島素的參與。因此，僅使用口服降糖藥治療的前提是：患者的胰島細胞必須有較好分泌胰島素的功能。
口服降糖藥主要應用于2型糖尿病患者。大部分2型糖尿病患者確診時，胰島素的分泌僅為正常人的一半，并隨著時間的推移每年以3%—4%的速度下降。所以口服降糖藥在開始治療5—10年療效較好，但隨著病程的延長，逐漸需要補充外源性胰島素，甚至需要以胰島素為主來控制血糖。
是否使用胰島素要根據病情決定。對于2型糖尿病患者，很多情況下只需短期使用，如妊娠分娩、外科手術前后、出現急性糖尿病并發癥和各種感染等。此外，人們新近發現，在2型糖尿病的早期，使用一段時間的胰島素，能使已經受損的胰島細胞得到休息，功能得以恢復。
如果由于自身胰島素分泌不足，口服降糖藥不能有效控制血糖，則可能需要長期加用或單獨使用胰島素。有部分患者經過一段時間的胰島素治療后，可以停用，恢復口服降糖藥治療。