直腸癌的發病原因尚不清楚，其可能的相關因素與其他消化道腫瘤類似，主要包括遺傳易感性、慢性炎癥、飲食與致癌物質等。
1、遺傳因素
除了家族性息肉病或潰瘍性結腸炎惡變引起的直腸癌患者外，在其他直腸癌患者中，約有5%～10%的患者有明顯的家族史。
2、直腸慢性炎癥
慢性潰瘍性結腸炎、慢性血吸蟲病形成的肉芽腫等與直腸癌的發生有直接的關系，是引發直腸癌最主要的病因。其病程越長，發生直腸癌的可能性越高，病程達20年以上的患者發生直腸癌的幾率可達20%～40%。
3、飲食及致癌物質
直腸癌的病因也與飲食與致癌物質有關，流行病學研究顯示結直腸癌的發生與經濟狀況、飲食結構有明顯的聯系。經濟發達地區、飲食中動物脂肪和蛋白質所占比例高、纖維素含量低的地域和群體發病率明顯高。飲食結構與結直腸癌發生之間的關系確切機理尚不完全清楚，一般認為可能與動物脂肪的代謝產物、細菌分解產物以及由于低纖維素飲食狀態下，腸蠕動減慢，腸道的毒素吸收增加等因素有關。