到目前為止，直腸癌的發病原因并不十分明確，但是有兩種因素為大多數人所研究質疑，其中之一是飲食，研究證明酸性食品的攝入是癌癥的元兇，癌癥是酸性體質之一的代表，另外就是遺傳因素，家族中有過直腸癌病例或是腫瘤史。
直腸慢性炎癥
直腸慢性炎癥是直腸癌的一大病因，如慢性潰瘍性結腸炎、慢性血吸蟲病形成的肉芽腫等與結直腸癌的發生有直接的關系。其病程愈長，發生結直腸癌的可能性愈高，患病20年以上的潰瘍性結腸炎患者結直腸癌的發生率約為20-40%。
直腸腺瘤癌變
直腸腺瘤癌變是引發直腸癌的直接原因。
飲食與致癌物質
飲食與致癌物質在直腸癌變中也占有一定比重，流行病學研究顯示結直腸癌的發生與經濟狀況、飲食結構有明顯的聯系。經濟發達地區、飲食中動物脂肪和蛋白質所占比例高、纖維素含量低的地域和群體發病率明顯高。飲食結構與結直腸癌發生之間的關系確切機理尚不完全清楚，一般認為可能與動物脂肪的代謝產物、細菌分解產物以及由于低纖維素飲食狀態下，腸蠕動減慢，腸道的毒素吸收增加等因素有關。
遺傳因素
除了家族性息肉病或潰瘍性結腸炎惡變的引起的結直腸癌患者外，在其他結直腸癌患者中，約有5-10%的患者有明顯的家族腫瘤史，統稱為遺傳性非家族息肉病性結直腸癌(Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC)，又稱Lynch綜合征。具體表現為：
(1) 家庭成員中有三人以上患有結直腸癌，其中兩人以上為同一代
(2) 至少相近的兩代人均有發病
(3) 其中至少有一人是在50歲以前診斷為結直腸癌。