需注意與下列疾病鑒別：
①多發(fā)性骨髓瘤，本病的首發(fā)癥狀是骨部疼痛，而非多發(fā)性周圍神經(jīng)病，其發(fā)病年齡較POEMS綜合征晚，肝、脾腫大常見，但周圍淋巴結(jié)腫大較后者少，血沉增快，血鈣增高及M蛋白、尿本-周蛋白出現(xiàn)的頻率明顯高于POEMS綜合征，X線普遍顯示骨質(zhì)疏松、多發(fā)性溶骨性破壞，骨硬化少見。合并腎臟損害多見，可有淀粉樣變，內(nèi)分泌改變較POEMS綜合征少，骨髓穿刺漿細(xì)胞明顯增高。
②慢性格林—巴利綜合征，主要表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病變及腦脊液蛋白的增高，一般不出現(xiàn)皮膚損害及內(nèi)分泌功能障礙，無骨骼損害及M蛋白、漿細(xì)胞浸潤(rùn)等。
③結(jié)締組織病，也可出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，但其肌肉損害多為肌源性，血清蛋白電泳不出現(xiàn)M蛋白，血中可測(cè)出自身抗體等以鑒別。但有報(bào)告硬皮病或系統(tǒng)性紅斑瘡與POEMS綜合癥同時(shí)存在