大部分軟組織腫瘤的病因還不清楚。只發現有少數腫瘤(大部分是惡性軟組織肉瘤)的發生與遺傳、環境因素、放射線、病毒感染和免疫缺陷有關。也有個別病例報道軟組織肉瘤發生于瘢痕組織、骨折部位和外科手術植入部位。絕大部分軟組織肉瘤的發生沒有明顯的原因。一些惡性間葉腫瘤發生于家族性腫瘤綜合征(見以下內容和21章)。在軟組織腫瘤中沒有發現明顯的多步癌變現象，如：隨著遺傳突變積累而組織學上惡性程度逐漸增加的情況。

　　化學致癌劑

　　有幾個研究報告(許多來自瑞典)報道接觸苯氧乙酸除草劑、氯酚和農業、林場二氧雜芑污染物后軟組織肉瘤發病率提高。而有些研究則沒有發現。得出不同研究結果可能是由于各自使用不同的除草劑而造成的。

　　放射線

　　曾有報道放射線照射后的肉瘤發生率在千分之幾到近百分之一。這些發生率大部分是通過接受放療的乳腺癌病人得出的。隨著放射劑量的增加，患病幾率也增加。大部分病人接受50Gy的放射劑量，盡管有些證據表明潛伏期在逐漸縮短，但從接受照射到診斷腫瘤的平均時間是大約10年。這些腫瘤中一半以上分類為所謂的惡性纖維組織細胞瘤，大部分為高惡性。具有視網膜母細胞瘤基因(RB1)胚系突變的患者發生放射后肉瘤的幾率明顯提高，通常發生肉瘤。

　　病毒感染和免疫缺陷

　　人皰疹病毒8在Kaposi肉瘤的發生中有很關鍵的作用，而且腫瘤的臨床經過與病人的免疫狀態密切相關。EB病毒與免疫缺陷病人的平滑肌腫瘤相關(1368)。Stewart-Treves綜合征是指發生于慢性淋巴水腫的血管肉瘤，尤其是發生于乳腺癌根治術后的病例，有些作者將其歸因于局部的獲得性免疫缺陷。

　　遺傳易感性

　　曾報道幾種類型的良性腫瘤有家族或遺傳基礎。但這些報道非常少，在腫瘤中只占非常小的部分。最常見的例子是多發性脂肪瘤(血管脂肪瘤常見)韌帶樣瘤可見于家族性Gardner綜合征(腺瘤性息肉、骨瘤和表皮囊腫)的病人。神經纖維瘤病(I型和II型)與多發性良性神經腫瘤相關(也可以是非神經性腫瘤)。在I型神經纖維瘤病病人中，有約2%可從良性神經鞘瘤發展為惡性外周神經鞘瘤。Li-Fraumeni綜合征是罕見的常染色體顯性遺傳疾病，是由腫瘤抑制基因TP53胚系突變導致，該突變對肉瘤的發生似乎非常重要。在惡性腫瘤病人中，有一半發生于30歲以前，在這些人當中，超過30%為軟組織和骨的肉瘤。遺傳性雙側發生的視網膜母細胞瘤在RB1基因位點上有胚系突變，這個突變也與肉瘤發生有關。