甲狀腺激素不敏感綜合征是激素不敏感綜合征中相對的較為多見的一種疾病，與1967年由Refetoff 等首先報告，此后文獻報告的病例逐漸增多，但有些病例不具有典型特征。

　　一、病因和發(fā)病機制

　　1.病因

　　本病的確切病因尚不清楚。根據(jù)對患者的家系調(diào)查，本病呈家族發(fā)病傾向，推測本病發(fā)病與遺傳因素有關(guān)，其遺傳方式為常染色體顯性或隱性遺傳。患者的甲狀腺受體基因的兩個等位基因有一個異常。亦有散發(fā)性病例報告。絕大多數(shù)甲狀腺激素的生理作用都必須通過甲狀腺激素受體，因此甲狀腺激素能否發(fā)揮正常的生理作用，關(guān)鍵在于甲狀腺受體是否正常，而該受體受甲狀腺激素受體基因的調(diào)控。因此本病的病因大多數(shù)是由于甲狀腺激素受體基因發(fā)生突變。散發(fā)性病例的病因肯還有其他因素。濰坊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科柳林

　　(1)甲狀腺激素受體基因突變

　　甲狀腺激素受體功能正常有賴于結(jié)構(gòu)正常。若甲狀腺激素受體基因發(fā)生突變，則導(dǎo)致甲狀腺激素受體結(jié)構(gòu)和功能異常，從而引起甲狀腺激素的作用障礙。研究表明，甲狀腺激素受體基因突變分為:點突變和缺失。

　　(2)甲狀腺激素受體數(shù)目減少或缺如

　　研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素受體結(jié)合T3最大容量可減少到只有正常人的10%-65%。

　　(3)甲狀腺激素受體后缺陷

　　有報告稱，胱氨酸沉積癥可引起甲狀腺激素不敏感綜合征的垂體型。

　　2.發(fā)病機制

　　甲狀腺激素受體的激素結(jié)合區(qū)分為兩個配基結(jié)合亞區(qū)：轉(zhuǎn)錄滅活亞區(qū)和二聚體化區(qū)。文獻報告，甲狀腺激素受體突變集中于靠近羧基末端的配基結(jié)合亞區(qū)和二聚體化區(qū)，故突變后的甲狀腺激素受體基因所表達的甲狀腺激素受體的功能異常，對T3的親和力降低，不能或減少與T3的結(jié)合或者形成二聚體，因而與核染色體中的DNA結(jié)合減少。此外，突變的甲狀腺激素受體還可與正常的甲狀腺激素受體競爭與T3結(jié)合而抑制正常甲狀腺激素受體的功能。

　　二、臨床表現(xiàn)

　　甲狀腺激素受體不敏感綜合征的分類有多種。根據(jù)甲狀腺激素受體缺陷的嚴重程度可分為完全性和部分性兩種類型，多為部分性;根據(jù)有無家族發(fā)病傾向分為家族性和散發(fā)性;根據(jù)對甲狀腺激素不敏感的組織分為全身型、垂體型和周圍型，臨床上以全身型居多，單純周圍型極為少見。本病呈家族發(fā)病傾向，發(fā)病年齡多從嬰兒期開始，亦有到老年始獲診斷者。男女發(fā)病率1.2：1，臨床表現(xiàn)極不均一，從無任何癥狀到癥狀極為嚴重，因此常被誤診，甚至采取不適當?shù)闹委煷胧，F(xiàn)將各型臨床表現(xiàn)分述如下：

　　1.全身型甲狀腺激素受體不敏感型

　　多數(shù)患者共同臨床特點：甲狀腺彌漫性腫大，聾啞，骨發(fā)育延遲和X線骨骼照片有點彩骨骺;無甲狀腺機能亢進癥的表現(xiàn)，多表現(xiàn)為甲減癥狀。部分患者出現(xiàn)智力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)音障礙和言語困難，言詞智商比工作智商低。此類患者還可有其他軀體畸形，如翼狀肩、脊椎畸形、鴿胸、烏臉、舟狀頭、公牛眼、第4 掌骨短小、先天性魚鱗癬、眼球震顫、癢疹等。臨床表現(xiàn)的嚴重程度與甲狀腺激素受體缺陷的嚴重程度相關(guān)，完全性受體不敏感者較嚴重，部分性受體不敏感者臨床表現(xiàn)比較輕。

　　2.選擇性垂體對甲狀腺激素受體不敏感型

　　患者有甲亢的臨床特點，表現(xiàn)多汗、消瘦、煩躁及神經(jīng)精神癥狀。與垂體TSH瘤酷似，常被誤診為甲亢而采取不適當?shù)氖中g(shù)治療，又被稱為非腫瘤性垂體TSH 分泌過多癥。

　　3.選擇性周圍組織對甲狀腺激素受體不敏感型

　　此型患者極為少見。多數(shù)有家族史，甲狀腺腫大，表現(xiàn)為甲減臨床特征，如易倦乏力、頭發(fā)干枯和脫落、畏寒怕冷、緩脈、智力發(fā)育延遲或精神障礙。本型患者臨床表現(xiàn)不均一，嚴重者表現(xiàn)如全身型甲狀腺激素受體不敏感型一致，輕者只有甲狀腺腫大而無明顯的甲減癥狀。

　　三、實驗室及其他檢查

　　由于本病有不同類型和受累組織細胞對甲狀腺激素不敏感性的嚴重程度不同，實驗室檢查結(jié)果不盡相同。共同的實驗室檢查結(jié)果是：血中甲狀腺激素水平明顯升高，且與臨床表現(xiàn)不一致。

　　1.選擇性垂體不敏感型

　　血清TSH升高，部分可被T3完全抑制，部分患者不能被T3完全抑制，但可被大劑量地塞米松抑制，升高的血清甲狀腺激素水平也可降至正常。TRH興奮實驗多呈正常反應(yīng)。胰高血糖素實驗有CAMP正常反應(yīng)。血清泌乳素升高或正常，對TRH反應(yīng)正常或過分反應(yīng)，且T3抑制試驗不能使之恢復(fù)正常。溴隱亭可使PRL基礎(chǔ)水平和對TRH的反應(yīng)恢復(fù)正常，亦可使TSH恢復(fù)正常。

　　2.選擇性周圍組織不敏感型

　　血清總T3、T4和游離T3、T4升高，TSH正常，對TRH有正常反應(yīng)，易可被T3抑制。

　　3全身性不敏感型

　　此型實驗室檢查結(jié)果不均一，取決于垂體和周圍靶細胞對甲狀腺激素不敏感的相對嚴重性和代償程度。垂體和周圍組織不敏感型中所見的異常實驗室結(jié)果均可出現(xiàn)。

　　四、診斷

　　1.診斷標準

　　本綜合征臨床表現(xiàn)不盡相同，共同的表現(xiàn)有：(1)甲狀腺彌漫性腫大;(2)血清甲狀腺激素水平明顯升高(3)臨床表現(xiàn)與實驗室結(jié)果不相符。

　　2.診斷線索

　　凡遇到以下情況之一時，應(yīng)考慮到本病的可能。

　　(1)甲狀腺腫大

　　臨床無甲狀腺功能異常表現(xiàn)，但血清總T3、T4和游離T3、游離T4多次明顯升高;

　　(2)甲狀腺腫大

　　臨床表現(xiàn)為甲減，血清總T3、T4和游離T3、游離T4升高;

　　(3)甲狀腺腫大

　　臨床表現(xiàn)為甲亢，血清甲狀腺激素水平與TSH水平兩者同時升高，同時能排除垂體腫瘤者;

　　(4)甲減患者應(yīng)用較大藥理劑量的甲狀腺激素制劑仍不見效果者

　　(5)甲亢病人采用應(yīng)用多種治療方法而易復(fù)發(fā)

　　且可排除垂體TSH腫瘤者;

　　(6)家族中有本綜合征患者

　　五、鑒別診斷

　　1.垂體TSH瘤

　　本綜合征垂體型與TSH瘤均有血清甲狀腺激素水平與TSH水平兩者同時升高。可根據(jù)TRH興奮試驗和地塞米松抑制試驗鑒別，前者對TRH有過分TSH升高反應(yīng)且可被地塞米松抑制。此外還可測定血清TSH的α亞單位，本癥不升高，垂體TSH 瘤者則明顯升高，且α亞單位/TSH>1，顱腦CT或MRI檢查有助于鑒別診斷。

　　2.其他原因甲亢或甲減

　　本綜合征可表現(xiàn)為甲亢或甲減，故需與其他原因引起(繼發(fā)性)的甲亢或甲減鑒別。與甲亢鑒別根據(jù)TSH水平升高和TRH 興奮試驗有正常或過分反應(yīng)，繼發(fā)性甲亢則相反;與甲減鑒別根據(jù)T3，T4水平，本癥明顯升高，繼發(fā)性甲減則明顯降低。3.

　　3.高甲狀腺素血癥

　　全身型與周圍型只有血清甲狀腺激素水平升高而TSH水平正常者需與其他原因引起的高甲狀腺素血癥鑒別。遺傳性或獲得性甲狀腺結(jié)合球蛋白增多癥：甲狀腺結(jié)合球蛋白增多可以引起T4和T3升高，但游離甲狀腺素和游離T3是正常的。

　　六、治療

　　本病為遺傳性疾病，無根治方法，應(yīng)根據(jù)病人疾病的嚴重程度和不同類型作出治療選擇，維持終生。輕型臨床上無癥狀者不予治療。

　　1.甲狀腺激素治療

　　不論何種類型均可應(yīng)用，根據(jù)病情及時調(diào)整劑量。全身性甲狀腺激素不敏感型一般不需甲狀腺素治療，甲減型可采用T4及碘塞羅寧(T3)治療，尤其是對嬰幼兒及青少年發(fā)病者有益 可促進生長發(fā)育，縮小甲狀腺腫及減少TSH分泌，一般采用左甲狀腺素鈉(L-T4)片，每日100～200μg 應(yīng)用T3制劑也有療效。對于周圍性甲狀腺激素不敏感型應(yīng)給予較大劑量的甲狀腺制劑可使病情好轉(zhuǎn)。選擇性垂體甲狀腺激素不敏感型，應(yīng)用T3治療不僅不使患者甲亢癥狀加重，而由于血清T3水平更高，反饋抑制垂體TSH分泌，使TSH水平逐漸降低，血清甲狀腺激素水平相應(yīng)降低，甲狀腺縮小，甲亢癥狀減輕。

　　2.溴隱亭

　　多巴胺激動劑，用于治療選擇性垂體甲狀腺激素不敏感型，可使TSH水平降低。劑量從小劑量開始，逐漸增加，使血清TSH 恢復(fù)正常，血清甲狀腺激素水平亦可恢復(fù)正常。

　　3.其他藥物

　　如地塞米松與生長抑素，均可用于選擇性垂體甲狀腺激素不敏感型患者，抑制TSH分泌，但由于長期應(yīng)用副作用大。

　　七、注意事項

　　對所有臨床表現(xiàn)的患者，切忌應(yīng)用治療甲亢的方法，如抗甲狀腺藥物、同位素碘、手術(shù)治療。因為其不僅無效，而且對嬰幼兒造成不可逆損害，且使臨床癥狀加重。垂體不敏感型患者本來TSH分泌增多，上述治療使清甲狀腺激素水平降低，對垂體負反饋作用更為減弱，引起垂體TSH 細胞增生而有導(dǎo)致TSH 瘤發(fā)生的潛在危險。