了解賁門癌的病因對治療賁門癌是非常重要的，可以根據賁門癌的病因從源頭治療賁門癌，有效控制賁門癌的病情惡化。有資料表明，賁門癌的死亡率約占總死亡率的12%左右。在河南的鶴壁市郊、林州市等食管癌高發地區，賁門癌引起的死亡達居民總死亡原因的20%。在我國，賁門癌的死亡率和發病率在各類惡性腫瘤中位居前列。
一般常見的賁門癌的病因有
賁門癌的病因可能與飲食因素、環境因素、遺傳因素以及幽門螺桿菌感染有關。另外存在諸如慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、胃黏膜上皮細胞化生及胃黏膜上皮異型增生等也是常見的賁門癌的病因。目前對賁門癌的病因了解還很少，加之在一些亞洲、北美及歐洲國家賁門癌的發病率呈逐年上升趨勢，因此需要對賁門癌進行多學科的綜合研究，提高其早期診斷與治療水平以及病人的術后5年生存率。
在許多的調查中發現，賁門癌的發病呈現一定的家族集聚現象，而遺傳也是引起賁門癌的病因之一，長期的飲食習慣和飲食結構不良導致賁門癌的發病，飲食當中食物過熱、過粗、過硬，或含有很高的食亞硝胺的食物會嚴重導致賁門癌的癌變。
很多的慢性萎縮性胃炎和胃潰瘍、胃息肉等長期不治療都會引起賁門癌的出現。賁門癌的病因復雜，一般認為生活環境與飲食是主要的賁門癌的病因，也與胃食管反流及食管裂孔疝可能有一定關系。胃癌的組織發生學中，胃潰瘍、胃息肉(腺瘤)及慢性萎縮性胃炎過去皆被認為是胃癌的癌前期病變。近年的研究發現上述幾種情況發生癌變的機會很小，賁門癌作為胃癌的特殊類型，上述病變與賁門癌的病因關系不大。
目前比較多認為賁門癌的病因有多方向分化潛能的賁門腺的頸部干細胞，干細胞可以形成具有賁門或腺上皮特點的腺癌。光鏡、電鏡和組化研究發現賁門癌是混合型，有力支持該觀點。不典型增生是賁門癌的癌前病變，它也是在上述與賁門癌的病因有關的潰瘍、息肉、萎縮性胃炎共有的關鍵病理過程。當他們發生不典型增生的改變時才可能癌變，其中結腸型發生多數具有不典型增生的性質。