梅毒病人是唯一的傳染源。性接觸傳染占95%。主要通過性交由破損處傳染，梅毒螺旋體大量存在于皮膚粘膜損害表面，也見于唾液、乳汁、精液、尿液中。
未經治療的病人在感染一年內最具傳染性，隨病期延長，傳染性越來越小，病期超過4年者，通過性接觸無傳染性。
梅毒螺旋體亦可通過干燥的皮膚和完整的粘膜而侵入。少數可通過接吻、哺乳等密切接觸而傳染，但必須在接觸部位附有梅毒螺旋體。由于梅毒螺旋體為厭氧性，體外不易生存，且對干燥極為敏感，通過各種器物的間接傳染，這種可能性極少。輸血時如供血者為梅毒患者可傳染于受血者。
先天梅毒是患有梅毒的孕婦通過胎盤血行而傳染給胎兒。一般在妊娠前四個月，由于滋養體的保護作用，梅毒螺旋體不能通過，故妊娠前四個月胎兒不被感染，以后滋養體萎縮，梅毒螺旋體即可通過胎盤進入胎兒體內傳染胎兒。