單純性精神分裂與抑郁癥雖然都屬于精神類疾病，但兩者之間有著本質上的不同。單純性精神分裂一般無明顯誘因，病程發展緩慢，早期常有頭痛、失眠、全身無力等神經衰弱癥狀群，因此早期易被誤認為性格或思想問題。抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現為情緒低落，興趣減低，飲食、睡眠差，感到全身多處不適，嚴重者可出現自殺念頭和行為。因此，如何正確辨別出單純性精神分裂與抑郁癥在臨床治療中顯得尤為重要。
如何辨別單純性精神分裂與抑郁癥，應注重以下幾點：
在情感方面，單純性精神分裂患者的淡漠和抑郁癥患者的情緒低落，共同呈現出一個結果是沒有喜怒哀樂的表現，該高興時表現不出高興的樣子。但是，他們的本質是不同的，單純性精神分裂患者并沒有意識，這種淡漠是呆滯型的;而抑郁癥患者心里有反應，知道遇到高興的事情應該高興，但是沒有心情。當醫生了解、檢查病情后，抑郁癥患者如果認同醫生的話，那么患者便容易交流。精神分裂癥患者由于存在嚴重的情感障礙，無論醫生怎樣引導發問，患者或者不作答，或者所答非所問，對此無動于衷。
在思維方面，兩者都是反應比較慢，就是大家常說的“腦子反應慢，跟不上趟”。但是抑郁癥患者只要給他足夠的時間還是有反應的，只是反應慢，而單純性精神分裂患者則沒有反應。另外，抑郁癥患者的主要表現是有消極悲觀的意念，如思考困難、挫折、失敗、患病、自責等不良念頭。這些念頭主觀片面、不可取，但就是油然而生，無法擺脫。而精神分裂癥患者的妄想癥狀多種多樣，非現實，荒謬離奇，無事實根據。
在行為方面，這兩種病人都是不愛動，不愛跟人交流，人際交往少等。但是他們的內心感受是不一樣的。單純性精神分裂患者根本就沒有什么內心感受，而抑郁癥患者是沒有心情，其實他們內心的感受很深刻，只是沒有表現出來。
必須指出：嚴重的抑郁癥有時會出現片斷的精神病性癥狀——幻覺、妄想，而精神分裂癥也可伴發抑郁，有時會給鑒別診斷帶來困難，即使是有經驗的專科醫生也會遇到這種情況。此時要做好認真觀察，隨著時間的推移，相關癥狀的出現，醫生認識的加深，是可以正確作出診斷的。