皮肌炎的確切病因尚不夠清楚，可能為病毒感染，機體免疫異常對自我的異常識別以及血管病變，三者亦可能有相互聯系，例如橫紋肌纖維的慢病毒感染可導致肌纖維抗原性的改變，被免疫系統誤認為"異已"，從而產生血管炎而發生本病。
1、病毒感染是主要的皮肌炎的病因，因在皮肌炎患者肌細胞中曾出現過CoxsakieA2病毒，也見到粘病毒、細小病毒的包涵體。但迄今尚無以病毒為感染源的流行病學根據。
2、惡性腫瘤毒素也可能是皮肌炎的病因。患皮肌炎的成年及老年患者，常并發內臟的惡性腫瘤，二者的出現先后不一，提示皮肌炎可能為惡性腫瘤毒素引起機體免疫異常。這些都是屬于患有皮肌炎的原因的因素。
3、機體免疫功能紊亂同樣是會導致皮肌炎的病因。皮肌炎常伴有其它結締組織病。對皮質激素或其它免疫抑制劑治療有效。
有人認本病與SLE和硬皮病等有許多共同的臨床和免疫學異常，如部分病例可找到LE細胞、抗核抗體和類風濕因子檢測陽性，用熒光抗體技術在表皮基底膜、血管壁可見免疫球蛋白沉積，且血清中發現有抗多發性肌炎抗原-1(簡稱抗PM-1)和抗肌凝蛋白抗體，故提出自身免疫疾病學說，又如在伴發惡性腫瘤患者，腫瘤的切除可使本病癥狀緩解，用患者腫瘤提出液做皮內試驗呈現陽性反應，且被動轉移試驗亦為陽性。患者血清中發現有對腫瘤的抗體。這些惡性腫瘤作為機體自身抗原而引起抗體的產生。又腫瘤組織可與體內正常的肌纖維、腱鞘、血管、結締組織間發生交叉抗原性，因而能與產生的抗體發生交叉的抗原抗體反應，導致這些組織的病變，從而作為心肌炎自身免疫患學說的依據。