系統性紅斑狼瘡可累及多種系統和臟器，臨床表現多樣，應與皮肌炎、藥物性狼瘡、結節性多動脈炎、日光性皮炎、類風濕關節炎、硬皮病等疾病鑒別。
1、皮肌炎：皮肌炎典型的皮膚損害為雙上眼瞼實質性水腫性紫紅斑，肌無力明顯，但多數患者有血肌酶升高，肌電圖示肌原性損害，肌肉活檢有特異性炎癥。
2、藥物性狼瘡：藥物性狼瘡患者常有服藥史，DNA抗體多陰性，常于停藥后消失，再次用藥很快再發病。
3、結節性多動脈炎：結節性多動脈炎也可有多系統損害，但其自身抗體檢查多為陰性，組織病理改變也與系統性紅斑狼瘡顯著不同。
4、日光性皮炎：日光性皮炎患者皮疹集中于暴露部位，紅斑、丘疹為主，不伴全身癥狀，免疫學指標陰性，脫離日曬1周內即可好轉。
5、類風濕關節炎：類風濕關節炎X線顯示關節特征性變化與系統性紅斑狼瘡補體，補體水平正常或升高，抗ds-DNA抗體陰性及抗Sm抗體陰性。
6、硬皮病：硬皮病患者主要表現為皮膚硬化、發紅，堅實光亮與皮下組織粘連，不易捏起，血清Scl-70(+)，組織病理有特征性改變。