本病應與其他結締組織病，細菌或病毒感染性疾病，組織細胞增生癥X，惡性網狀內皮細胞增多癥，血小板減少癥，溶血性貧血，各種類型的腎臟病，肝炎，心肌-心包炎，神經系統疾病相鑒別。尤須與類狼瘡綜合征、新生兒紅斑狼瘡綜合征鑒別。
類狼瘡綜合征 其中最常見者為藥物引起的系統性紅斑狼瘡。本綜合征可見類似SLE的一些癥狀、體征，及實驗室檢查結果，有時難以區別。以下一些情況有助于鑒別：服用有關藥物史，性別差異不明顯，臨床癥狀輕，內臟受累，腎臟病變，蝶形紅斑、口腔潰瘍、脫發，以及白細胞、血小板減少，低補體血癥均少見，抗Sm抗體和抗n-DNA(FARR)抗體陰性。最主要的特點是停藥后臨床癥狀和實驗室征象消失，再用藥時復現。有時抗核抗體存在時間較長，一般預后良好。
新生兒紅斑狼瘡綜合征 本病見于6個月以下嬰兒。患兒母親中多數患SLE或其他結締組織病，血清中存在RO抗原(干燥綜合征A抗原)及La抗原(干燥綜合征B抗原)。患兒生后即有癥狀，主要表現為先天性傳導阻滯、狼瘡樣皮炎、自身溶血性貧血，體內RO及La抗原陽性。此外，常伴先天性心臟病，各種缺損及心內膜彈力纖維增生癥，白細胞及血小板減少。皮損的典型表現為鱗屑狀和環形紅斑，見于暴露部，即頭頂、頸及眼瞼處，似為盤狀紅斑。本病為自限性疾病，血液異常多在6周內好轉，皮損可于6個月內消失。除伴心臟病患兒外，一般預后良好。有報道青春期可成為SLE者，原因尚不清楚。