隨著我國臨床肝移植(OLT)的發展，肝臟移植病理也得到長足進步。我院病理科至 2007年4月共完成913例次肝穿刺活體組織學檢查(活檢)，病例數量的增多，反映出臨床對OLT肝穿刺活檢病理診斷的需求不斷增加。但由于OLT術后各種并發癥之間在許多臨床病理學表現上有重疊或復合存在，由此增加了病理診斷的復雜性。

　　1. 供肝脂肪變的類型與分級：供肝質量是OLT成功與否的重要先決條件，除供體的腫瘤和肝炎等病變之外，脂肪肝是影響肝移植物存活的最常見病理問題。若脂肪空泡的直徑類似肝細胞核為小泡性脂肪變，與缺血再灌注損傷有關;當脂肪空泡的直徑大于肝細胞核，并推擠細胞核移位，為大泡性脂肪變，屬原發性病變，兩者混合存在時則要比較優勢群體。當供肝的大泡性脂肪變累及30%～60%肝實質，加之存在冷缺血時間>10h、供體年齡>60歲、受體健康狀況不良、受供體之間 ABO血型不匹配、急診肝移植和再次肝移植等危險因素時，則處于“邊緣肝”狀態。脂肪變時肝細胞的糖原和三磷酸腺苷貯備減少，微循環障礙，導致對缺血-再灌注損傷的敏感性增加，植入“邊緣肝”后受者有發生纖維蛋白溶解和出血素質的可能，嚴重者發生移植物早期功能不良(IPF)、移植物原發性無功能(PNF)，或遲發性無功能，從而影響到肝移植物的近期和遠期存活。

　　Verran等將443例供肝按大泡性脂肪變程度分為3級：S0：無;S1：輕度灶性脂肪變，累及<30%肝細胞;s2：中度，帶狀脂肪變，累及30%～60%肝細胞;s3：重度，全小葉脂肪變，累及>60%肝細胞。S1和S2+S3兩組相比，IPF的發生率分別為17%和30%，S0和 S2+S3兩組相比，肝移植物衰竭的發生率分別為22.5%和37.5%。有報道重度脂肪變移植肝66%發生PNF。

　　因此，診斷時要注意掌握標準，通常以<30%大泡性脂肪變作為評估供肝質量的臨界值。當供肝有30%～50%大泡性脂肪變時應在嚴格控制危險因素的情況下使用，>60%則不易使用。當臨床疑有供肝脂肪變時，應進一步做組織學檢查以明確類型和程度。通常取零時活檢的做法是在直視下取可疑區域或供肝被膜下1.5cm2楔形活檢組織，或取肝前葉下段邊緣長2cm穿刺活檢組織。

　　至于供肝小泡性脂肪變，一般認為不會造成不良預后，因而不作為OLT禁忌證，但嚴重時仍具有潛在損害可能。有資料顯示，供肝有中～重度小泡性脂肪變者PNF和IPF的發生率分別為5%和10%，不過此類IPF大都能治愈。

　　2. 保存性損傷的診斷與分級：保存性損傷(PI)包括冷保存和熱再灌注損傷，是OLT術后早期的并發癥之一。冷缺血主要引起非肝實質細胞的損傷，包括血竇內皮細胞損傷、庫普弗細胞肥大和增生、中性粒細胞和血小板黏附竇壁及微循環障礙等，由此引發的一系列病理生理改變又加重了肝實質細胞隨后發生的熱再灌注損傷。與肝細胞比較，膽管樹對再灌注損傷的敏感性更高，損傷也更重，因而修復所需要的時間也更長。輕度PI不需特殊處理即可自行消失，組織學修復通常在 15～30d完成;重度PI則要持續數月，臨床病程延長。

　　PI多在術后0～7d出現，臨床有血清氨基轉移酶異常升高，這些都與急性細胞性排異(ACR)相似，對兩者的鑒別診斷也是臨床OLT術后早期肝穿刺活檢的最主要目的之一。PI的組織學改變以小葉中央區更明顯，主要表現為肝細胞的水腫或氣球樣變、膽汁淤積、細胞凋亡和肝竇內中性粒細胞浸潤等，嚴重者出現肝細胞脫失和壞死，與ACR的鑒別是前者無中央靜脈炎或匯管區“三聯征”(匯管區混合炎性細胞浸潤、膽管炎、靜脈內皮炎)。Neil和 Hubscher將PI做了細致的分級，將肝細胞氣球樣變分為3級：0級：無，1級：<1>2/3肝細胞;將肝細胞壞死也分為3級：0級：無，1級：單個肝細胞脫失或單個肝細胞凋亡，2級：2～3個肝細胞小灶性缺失，3級：>3個肝細胞脫失融合灶。Gaffey等觀察到，在中～重度和輕度PI患者中分別有60%和25%發生IPF。此外，重度PI與IPF、缺血性膽管炎或膽管狹窄和ACR的發生也有關。Neil和Hubscher報道，重度和輕度PI患者急性肝衰竭發生率分別為28%和10% (P<0.03)。為此，于植入肝再灌注后取零時活檢，可為判斷PI程度和預測發展提供基線參考依據。

　　3. 小葉中央性壞死的意義：小葉中央區壞死(CLN)是以中央靜脈內皮炎，周圍肝細胞脫失和活動性壞死為特征，可有或無小葉炎性細胞浸潤。Allen等按 CLN在中央靜脈到匯管區之間所占面積分為：輕度：≤10%;中度：10%～50%;重度：>50%。OLT受者同時出現ACR和CLN時預后較差。 Hassoun等按肝細胞壞死程度分為3級：1級：散在肝細胞壞死局限于靜脈旁;2級：小灶性壞死;3級：融合性壞死且累及小葉范圍。在所統計的140例肝穿刺組織中，CLN同時有和無ACR者分別占52.9%和47.1%，前者的預后要差于后者。

　　小葉Ⅲ帶肝細胞因血供少、氧含量低，易于受到多種病因損害，早期的CLN多見于PI、ACR和急性血管血栓，后期發生者多見于慢性排異(CR)、膽管并發癥、肝炎復發和藥物損傷，鑒別診斷十分重要，其要點是：PI常同時伴有肝細胞水腫或氣球樣變和膽汁淤積;ACR多在OLT術后5～7d 之后發生，同時伴有中央靜脈內皮炎，肝細胞脫失區內常有出血性炎的表現;CR出現的臨床病程較長，同時會有小葉間膽管病變;膽管阻塞或狹窄還有匯管區水腫和小膽管增生性改變，門靜脈血栓或狹窄可出現帶狀缺血壞死，肝靜脈和腔靜脈血栓可出現小葉中央充血和肝竇擴張，但血管和膽管造影是診斷金標準;肝炎復發可見界板炎和點狀壞死，包括藥物損傷在內，兩者的靜脈內皮炎輕微或無。

　　Neil和Hubscher對OLT術后第7天肝穿刺組織的觀察顯示，CLN與肝靜脈內皮炎和小葉中央炎密切相關，與PI和匯管區“三聯征” 無關，而中央靜脈內皮炎和小葉中央炎與ACR分級有關，表明CLN的出現與ACR的關系最為密切。伴有CLN的早期ACR更容易再發ACR和轉為CR，而CR和血管并發癥合并CLN時預后較差，有可能需要再次移植。Sundaram等對OLT術后6個月以后肝穿刺組織的觀察顯示，在僅有小葉中央性炎、肝細胞脫失和中央靜脈內皮炎，但又達不到Banff排異標準的病例中，29%(有的資料近乎100%)的患者按ACR治療取得良好療效，其遠期療效與同時伴有 ACR匯管區“三聯征”者相似，表明CLN也是后期ACR的特點之一。為此，當OLT術后肝穿刺組織中出現孤立性CLN，同時伴有膽汁淤積、中央靜脈內皮炎和血清ALT升高時，應首先考慮ACR可能。

　　4. 治療后組織學改變：評估治療性影響是OLT術后肝穿刺活檢的重要目的之一。我國90%以上OLT受者的原發病與HBV相關性肝炎或肝腫瘤有關，移植術后需長期使用復雜的各類藥物治療，包括免疫抑制劑、抗病毒和抗腫瘤藥物，由此也可能引起各類感染、肝炎復發、新生腫瘤以及移植后糖尿病等并發癥，因治療原則相佐，及時診斷尤為重要。抗排異治療后再行肝穿刺活檢評估療效，大多數ACR于激素沖擊治療后排異活動指數降級或消失，但也有少數ACR治療后該指數無變化甚至升級，這種情況多見于CLN型ACR，同時常出現肝細胞水腫或氣球樣變，有或無毛細膽管膽栓等藥物性損傷表現，但這種病理改變往往是一過性的，停藥后 1周左右可自行消失。長期使用硫唑嘌呤后可引起肝細胞膽汁淤積、竇周纖維化、中央區壞死、肝竇充血和紫癜樣擴張、靜脈亞閉塞病變和結節再生性增生等組織學改變。

　　通常，OLT受者的藥物性肝損傷是多種藥物長期使用的結果，病變主要累及小葉Ⅲ帶區域，表現為程度不一的肝細胞水腫或氣球樣變、脂肪變、膽汁淤積和纖維組織增生或肉芽腫樣改變，可見嗜酸性粒細胞和中性粒細胞成分，或表現為CLN，臨床調整治療后患者的肝功能指標可明顯改善或恢復。此外，有資料顯示，干擾素抗病毒治療可能增加ACR和CR的風險;而OKT3可能增加感染，包括巨細胞病毒(CMV)感染、移植后淋巴細胞增生癥和丙型肝炎復發的風險。因此，在病理診斷前應常規了解患者的用藥情況，結合臨床分析各種致病因素的相互關系。

　　需要指出的是，OLT并發癥并不都具有或總能見到診斷性的病理學表現，有時還要根據并不典型的線索來尋找可能的病因。例如，當OLT活檢肝組織以匯管區淋巴細胞浸潤、微膿腫和肝細胞氣球樣變為主要表現時，應考慮到CMV感染的可能(病毒包涵體其實少見)，需做CMV特異抗原或黏附分子檢測加以明確。相信通過不斷積累經驗，我國OLT病理整體水平將會進一步提高。