如二期梅毒未經治療或未徹底治療，經過10年左右會發生皮膚、骨、內臟、神經、五官等各種損害。叫做三期梅毒，亦稱為晚期梅毒。
三期梅毒60%左右呈樹膠樣腫，可以出現在全身各器官，以下肢部位多見，形成皮膚、粘膜大面積的潰爛。大量樹膠樣分泌物。最后變硬、疤痕形成，器官組織被穿孔，神經及心血管系統嚴重損害，危及生命。
神經梅毒，一般發生在感染梅毒后的幾年或幾十年后，但在梅毒早期有的患者的腦脊髓液已有不正常的改變。診斷除根據癥狀、體征、血清學試驗等外，還要作腦脊髓液檢查。青霉素仍將是治療梅毒的最佳藥物，但有青霉素過敏史者，可給予四環素或紅霉素。
關于神經梅毒的診斷，不能用任一單獨試驗確診所有的神經梅毒。可以根據下述條件，如梅毒血清學試驗陽性，腦脊液細胞數及蛋白異常，或腦脊液VDRL陽性(不作腦脊液RPR試驗)而臨床癥狀可有可無。腦脊液VDRL是腦脊液中的標準血清學方法，在排除血清污染的情況下，若腦脊液出現VDRL陽性，即應考慮為神經梅毒。然而，神經梅毒者腦脊液VDRL亦可呈陰性反應。