具體確切的病因目前尚難肯定，但從流行病學調查、腫瘤實驗性研究和臨床觀察，甲狀腺癌的發生可能與下列因素有關。
(一)放射性損傷
用X線照射實驗鼠的甲狀腺，能促使動物發生甲狀腺癌。實驗證明131Ⅰ能使甲狀腺細胞的代謝發生變化，細胞核變形，甲狀腺素的合成大為減少。可見放射線一方面引起甲狀腺細胞的異常分裂，導致癌變;另一方面使甲狀腺破壞而不能產生內分泌素，由此引起的促甲狀腺激素(TSH)大量分泌也能促發甲狀腺細胞癌變。
在臨床上，很多事實說明甲狀腺的發生與放射線的作用有關。特別令人注意的是，在嬰幼期曾因胸腺腫大或淋巴腺樣增殖而接受上縱隔或頸部放射治療的兒童尤易發生甲狀腺癌，這是因為兒童和少年的細胞增殖旺盛，放射線是一種附加刺激，易促發其腫瘤的形成。成人接受頸部放射治療后發生甲狀腺癌的機會則不多見。
(二)碘和TSH 攝碘過量或缺碘均可使甲狀腺的結構和功能發生改變
如瑞士地方性甲狀腺腫流行區的甲狀腺癌發病率為2‰較柏林等非流行高出20倍。相反，高碘飲食也易誘發甲狀腺癌，冰島和日本是攝碘量最高的國家，其甲狀腺癌的發現率較其他國家高。這可能與TSH刺激甲狀腺增生的因素有關。實驗證明，長期的TSH刺激能促使甲狀腺增生，形成結節和癌變。
(三)其他甲狀腺病變
臨床上有甲狀腺腺癌、慢性甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫或某些毒性甲狀腺腫發生癌變的報道，但這些甲狀腺病變與甲狀腺癌的關系尚難肯定。以甲狀腺腺瘤為例，甲狀腺腺瘤絕大多數為濾泡型，僅2～5%為乳頭狀瘤;如甲狀腺癌由腺瘤轉變而成，則絕大多數應為濾泡型，而實際上甲狀腺癌半數以上為服頭狀癌，推測甲狀腺腺瘤癌變的發生率也是很小的。
(四)遺傳因素
約5～10%甲狀腺髓樣癌有明顯的家族史，而且往往合并有嗜鉻細胞瘤等閏，推測這類癌的發生可能與染色體遺傳因素有關。