原發性肝癌的臨床病象極不典型，其癥狀一般多不明顯，特別是在病程早期。通常5cm以下小肝癌約70%左右無癥狀，無癥狀的亞臨床肝癌亦70%左右為小肝癌。癥狀一旦出現，說明腫瘤已經較大，其病勢的進展則一般多很迅速，通常在數周內即呈現惡病質，往往在幾個月至1年內即衰竭死亡。原發性肝癌的診斷非常重要，早期原發性肝癌的診斷對肝癌的治療和預后以及生存率、存活時間、生存質量都有非常重要影響。
原發性肝癌診斷需和下列疾病區分：
1、鄰近肝區的肝外腫瘤：腹膜后的軟組織腫瘤，來自腎、腎上腺、胰腺、結腸等處的腫瘤也可在上腹部呈現腹塊，造成混淆。超聲檢查有助于區別腫塊的部位和性質，AFP檢測應為陰性，鑒別困難時，需剖腹探查方能確診。
2、肝非癌性占位性病變：肝血管瘤、多囊肝、包蟲病等局灶性結節增生，炎性假瘤等肝良性占位性病變等可用CT、MRI和彩色多普勒超聲檢查幫助診斷，有時需剖腹探查才能確定。
3、肝臟血管瘤：肝海綿狀血管瘤是最常見需與AFP陰性肝癌鑒別的疾病。肝海綿狀血管瘤一般無癥狀，肝臟質軟，無肝病背景。直徑<2cm的血管瘤在超聲檢查時呈高回聲，而小肝癌多呈低回聲。直徑>2cm的血管瘤應作CT增強掃描。
如見造影劑從病灶周邊向中心填充并滯留者，可診斷為血管瘤。MRI對血管瘤靈敏度很高，有其特征性表現。在T1加權圖像中表現為低或等信號，T2加權則為均勻的高亮信號，即所謂的“亮燈征”。
4、其他肝臟良性腫瘤或病變：如血管瘤、肝囊腫、肝包蟲病、膽嚇癌、膽管癌、結腸肝曲癌、胃癌、胰腺癌及腹膜后腫瘤等易與原發性肝癌相混淆。除甲胎蛋白多為陰性可助區別外，病史、臨床表現不同，特別超聲、CTMRI等影像學檢查、胃腸道X線檢查等均可作出鑒別診斷。
目前與小肝癌相混淆的肝臟良性病變如腺瘤樣增生、肝硬化再生結節、局灶性結節性增生等鑒別尚有一定困難，定期隨訪必要時作實時超聲引導下穿刺活檢可助診斷。不能排除惡性腫瘤時為不失早期根治機會必要時亦可考慮剖腹探查。