肌萎縮側索硬化的病因至今不明。20%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關。另外有部分環境因素，如遺傳、重金屬中毒等，都可能造成運動神經元損害。

　　ALS病通常以手肌無力、萎縮為首發癥狀，一般從一側開始以后再波及對側，隨病程發展出現上、下運動神經元混合損害癥狀，稱肌萎縮側索硬化癥。一般上肢的下運動神經元損害較重，但肌張力可增高，腱反射可活躍，并有病理反射，當下運動神經元嚴重受損時，上肢的上運動神經元損害癥狀可被掩蓋。迄今還不知道確切的肌萎縮側索硬化癥致病原因。

　　引起肌萎縮側索硬化癥的病因有以下各種可能：

　　1.遺傳因素

　　大多數患者有遺傳性，稱為家族性肌萎縮性側索硬化(familialamyotrophic lateral sclerosis,FALS),成年型屬常染色體顯性遺傳，青年型為常染色體顯性或隱性遺傳，臨床上與散發病例難以區別。目前基因研究已確定常染色體顯性遺傳型與銅/鋅超氧化物歧化酶(SODL)基因突變有關，突變基因定位于21號染色體長臂(21q22.1-22.2),常染色體隱性遺傳型突變基因定位于2q33-q35,但這些基因突變患者僅占FALS的20%，其他ALS基因尚待確定。

　　2.中毒因素

　　興奮毒性神經遞質如谷氨酸鹽可能在ALS發病中參與神經元死亡，可能由于星形膠質細胞谷氨酸鹽轉運體運輸的谷氨酸鹽攝取減少所致。研究發現，一些患者轉運功能喪失是由于運動皮質內轉運體mRNA轉錄副本異常連接所致。對這種興奮毒性，SODl酶是細胞防衛體系之一，可解毒自由基超氧化物陰離子。家族性病例由于SODl突變可能導致谷氨酸鹽興奮毒性和ALS發生。此外，植物毒素如木薯中毒，微量元素缺乏或堆積，攝入過多的鋁、錳、銅、硅等元素，以及神經營養因子減少等均可能與致病作用有關。

　　3.免疫因素

　　盡管MND患者血清曾檢出多種抗體和免疫復合物，如抗甲狀腺原抗體、GMl抗體和L-型鈣通道蛋白抗體等，但尚無證據表明這些抗體可選擇性以運動神經元為靶細胞。目前認為，MND不屬于神經系統自身免疫病。

　　4.病毒感染

　　由于MND和急性脊髓灰質炎均侵犯脊髓前角運動神經元，且少數脊髓灰質炎患者后來發生MND，故有人推測MND與脊髓灰質炎或脊髓灰質炎樣病毒慢性感染有關。但ALS患者CSF、血清及神經組織均未發現病毒或相關抗原及抗體。