動脈硬化閉塞癥的發生是以隱匿的方式出現的，常常經過十幾年或幾十年的漫長演變過程，疾病形成期毫無知覺，等到出現癥狀病變已進入較重階段，因此大多數發病年齡在45歲以上。
動脈壁首先出現炎癥增生，并有鈣質沉著，逐漸向管腔中心發展使血管出現狹窄，血管的狹窄可使遠端組織相對缺血，血運儲備降低，在運動量增加時，組織所需供血增加，而主干血管不能提供足夠的血液供應，造成大量酸性代謝產物堆集，使肌肉組織感覺疼痛不適，同時也刺激側枝循環建立來滿足組織血液供應需要，當病變不斷發展使側枝循環也閉塞時，則出現頑固性肢體疼痛。
由于多處存在斑塊，通常將此形容為“粥樣”斑塊，斑塊中有軟斑和硬斑，有些斑塊較脆易碎脫落，脫落的斑塊可隨血流使遠端血管阻塞，造成嚴重組織缺血壞死，同時脫落斑塊處由于內膜下膠原的暴露可造成血栓形成，也可以使遠端組織缺血壞死。