關于本病的發病機制主要有如下學說：
1.遺傳家族分析證明，凡是帶有人白細胞抗原-B8(HLA-B8)者，均容易發生混合性膠原病，而且其抑制性T淋巴細胞(T8細胞)功能低下。有人認為B8可能是免疫反應控制失調的標志。抑制性 T淋巴細胞與免疫反應基因控制有關，當T淋巴細胞功能低下時，免疫反應基因即失去控制，結果導致體內免疫失調(體液免疫和細胞免疫失調)。當抑制性T淋巴細胞功能低下時，可引起體液免疫亢進，細胞免疫低下。T8細胞還可抑制自身免疫的反應性，它的功能一旦缺損，就可出現自身抗原抗體反應，形成免疫復合物。抗原過剩形成的可溶性免疫復合物，又可隨血液循環而到達身體其他臟器，并在那里沉淀和引起組織損傷。
2.病毒感染 病毒感染導致自身免疫功能障礙的機制可能有以下3個方面：
(1)受病毒感染的T細胞細胞毒作用增強，導致組織細胞破壞。
(2)病毒感染的T細胞功能受抑制，導致增強的B細胞產生抗體。
(3)宿主內源性感染或內源性病毒產物，通過病毒對HLA-B8陽性宿主的異體化作用，可把病毒種植于白細胞表面上，因而出現抗病毒和抗病毒感染的細胞反應，這些反應包括細胞免疫反應和體液免疫反應。病毒可使組織成分發生變化而出現自身抗原性，刺激B細胞產生相應抗體，發生抗原抗體反應，形成免疫復合物，引起組織損傷。受病毒感染的細胞在細胞毒作用下，釋放出碎片，可使機體發生自身致敏作用，因而產生抗細胞成分抗體。另外，病毒刺激淋巴細胞可產生中和因子，促使自身免疫的發生。
3.抗淋巴細胞抗體 有人發現混合結締組織病患者血清中有一種抗淋巴毒抗體(抗淋巴細胞抗體)。此抗體本質是IgM，對周圍T、B細胞均有破壞作用。它的活性與周圍血液白細胞及淋巴細胞數呈反比，在病情活動期其活性升高，在緩解期則活性降低。有皮膚、神經、食管癥狀者陽性率高，但與腎臟改變、關節癥狀無關。