(一)素質學說
強調刺激在素質條件下發生腫瘤，如胚胎組織異位、殘存，經某種刺激而瘤化，如脊索瘤。
(二)基因(遺傳)學說
正常細胞基因發生突變可致腫瘤。瘤細胞不斷增殖并將其生物特性遺傳，如遺傳性多發性外生骨疣。
(三)慢性刺激學說
1.化學物質：化學物質慢性刺激可致癌早已為人們所重視。動物試驗證明某些化學物質(如甲基膽蒽)可誘發骨肉瘤。
2.物理因素：一切電離輻射，如x線、鐳、氫、鍶、放射性同位素等，經體內或體外放射，均可致腫瘤。放療過量可致骨肉瘤，稱放射后骨肉瘤。
(四)病毒學說
曾發現骨肉瘤病人血清中對骨肉瘤的特異性抗體。與骨肉瘤接觸密切的健康人血清中也找到骨肉瘤的抗體.據此，許多學者認為病毒與人體內瘤有關。
(五)惡變
軟骨瘤、骨軟骨瘤、成骨細胞瘤等良性骨腫瘤及瘤樣病變均可惡變為肉瘤，可能與其生物學特性、病期、手術、感染或病理件骨折有關。
骨腫瘤的發病因素非常復雜，尤其是惡性骨腫瘤。現在對骨腫瘤，尤其惡性骨腫瘤的病因學研究已經深入到分子水平、基因水平，并且取得了很多進展，有些成果已經應用于臨床。