類風濕性關節炎的發病機理尚未完全明確。類風濕性關節炎是一個與環境、細菌、病毒、遺傳、性激素及神經精神狀態等因素密切相關的疾病。
(一)細菌因素
實驗研究表明A組鏈球菌及菌壁有肽聚糖(Peptidoglycan)可能為RA發病的一個持續的刺激原，A組鏈球菌長期存在于體內成為持續的抗原，刺激機體產生抗體，發生免疫病理 損傷而致病。支原體所制造的關節炎動物模型與人的RA相似，但不產生人的RA所特有的類風濕因子(RF)。在RA病人的關節液和滑膜組織中從未發現過細菌或菌體抗原物質，提示細菌可能與RA的起病有關，但缺乏直接證據。
(二)病毒因素
與病毒，特別是EB病毒的關系是國內外學者注意的問題之一。研究表明，EB病毒感染所致的關節炎與RA不同，RA病人對EB病毒比正常人有強烈的反應性。在RA病人血清和滑膜液中出現持續高滴度的抗EB病毒--胞膜抗原抗體，但到目前為止在RA病人血清中一直未發現EB病毒核抗原或殼體抗原抗體。
(三)遺傳因素
本病在某些家族中發病率較高，在人群調查中，發現人類白細胞抗原(HLA)-DR4與RF陽性患者有關。HLA研究發現DW4與RA的發病有關，患者中70%HLA-DW4陽性，患者具有該位點的易感基因，因此遺傳可能在發病中起重要作用。
(四)性激素
研究表明RA發病率男女之比為1：2--4，妊娠期病情減輕，服避孕藥的女性發病減少。動物模型顯示LEW/n雌鼠對關節炎的敏感性高，雄性發病率低，雄鼠經閹割或用β-雌二醇處理后，其發生關節炎的情況與雌鼠一樣，說明性激素在RA發病中起一定作用。
寒冷、潮濕、疲勞、營養不良、創傷、精神因素等，常為本病的誘發因素，但多數患者病前常無明顯誘因可查