遺傳性出血性毛細血管擴張癥是常染色體顯性

　　遺傳性血管發育異常的一種疾病。1864 年該病由SUTTON 首例報道。1896 年RENDU 對該病進行了較詳細地論述。1901 年OSLER 報道該病的家族性及其臨床特征。以后，WEBER 也闡述了該病例。因此，該病用三者的名字命名，也稱為Osler- Rendu-Weber 病。1909 年Hanes 以彩色圖示頗為全面地討論了該病，并把該病命名為遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)。

　　該病自1864 年首次報道，該病經歷了一百四十年歷史的探討， 直到1994 年研究才有了突破性進展， 發現HHT 是endoglin(ENG)基因突變所致。ENG 基因被定位于9q34.1。 由ENG 基因突變所引起的HHT 稱為HHT1。 以后研究又發現，引起HHT的另一原因是activin receptor- like kinase 1(ALK- 1)基因突變。 ALK- 1 基因被定位12q11- q14。 由ALK- 1 基因突變所引起的HHT 稱為HHT2。 因此，HHT 具有遺傳異質性。ENG 基因全長約40 kb， 由14 個外顯子構成，其編碼endoglin(ENG)蛋白(CD105)。ENG 蛋白是分子量為180 kD 的同源二聚體膜糖蛋白， 亞基有653 個氨基酸殘基組成， 主要表達在血管內皮細胞上。 目前研究認為，ENG 蛋白是轉化生長因&transforming growth factor- β，TGF- β)受體復合物的功能性組成成分。 在人類組織細胞中目前僅發現有TGF- β1、2、3 三種。ENG 結合TGF- β1 和TGF- β3，但不結合TGF- β2。TGF- β 是一組具有調節細胞生長和分化功能的超家族, 其化學本質是結構類似而功能不同的肽類物質。TGF- β 家族在胚胎發育、造血、血管生成、細胞間質形成、免疫調節等過程中起著重要調節作用。

　　ALK- 1 基因全長約14 kb， 由10 個外顯子構成，其編碼ALK- 1 蛋白。ALK- 1 蛋白是由503 個氨基酸殘基組成,其是1 型絲氨酸- 蘇氨酸激酶受體,其主要表達在內皮細胞上。1 型絲氨酸- 蘇氨酸激酶受體已鑒定七種， 分別稱為ALK- 1、2、3、4、5、5、7。體外研究顯示，ALK- 1 結合TGF- β1 和activin-A， 并且可顯示應答TGF- β1 或TGF- β3 的信號作用。ALK- 1 傳遞信號， 需要通過Smad 1 和Smad 5 的磷酸化。Smad 是一個家族，它們的主要作用是在細胞內傳遞TGF- β 家族信號。

　　目前發現與HHT 有關的不同的突變共有129個， 其中有79 個與ENG 基因突變有關，50 個與ALK- 1 基因突變有關。ENG 基因或ALK- 1 基因的突變有錯義突變、無義突變、剪接點突變以及堿基缺失。目前研究認為HHT 產生的機制是單倍不足或顯性失活。ENG 基因或ALK- 1 基因的突變，導致相應表達的ENG 蛋白或ALK- 1 蛋白結構的改變， 從而影響生物信號傳導途徑的異常， 引起血管的發育不良，形成HHT。具體引起生物信號傳導的異常途徑，近年研究有一定進展，但詳細情況尚不清楚，有待深入研究。現今的研究成果認為，TGF- β 通過調節ALK- 1 與ALK- 5 兩個信號途徑之間的平衡， 來調控內皮細胞的功能。ALK- 5 信號途徑的影響是通過Smad 2/3的信號傳遞，導致細胞外基質的產生和血管的成熟， 而ALK- 1 信號途徑的影響是通過Smad 1/5 的信號傳遞，導致內皮細胞的增生和內皮細胞的移行。在調節ALK- 1 與ALK- 5 兩個信號途徑之間的平衡過程中，ENG 蛋白起著一個關鍵的作用。由此，可以解釋為什么當ENG 或ALK- 1 基因突變時，可以導致一個類似的病理學現象。

　　據目前的研究資料，尚未發現突變熱點，尚未發現突變的基因型與臨床表型的關系。

　　對HHT 患者的治療和處理的關鍵是建立早期的診斷，以便對HHT 患者進行跟蹤和觀測。HHT 患者的分子遺傳學檢測作為臨床診斷的依據是很有用的。