絕大多數中晚期的肝癌患者都會出現肝區疼痛的癥狀，其發生率超過50%，主要是由于癌腫迅速增大，從而壓迫或侵犯肝臟包膜，而肝臟包膜有著豐富的神經末梢，因此而使人感到疼痛。
中晚期肝癌患者的肝區疼痛一般位于右肋部或劍突下，疼痛性質則多以持續性隱痛、鈍痛或刺痛為主。但也有少部分患者的疼痛可出現特殊的表現而導致誤診。例如部分患者的疼痛區域位于中上腹，多為多為左葉肝癌所致，但有時會被誤診為胃病而貽誤治療;也有患者可表現為右肩疼痛，臨床上多見于右葉靠近膈肌的腫瘤，因其累及膈肌而引起右肩的牽涉痛，此時易被誤診為肩周炎。
還有少數患者可表現為突發的肝區劇烈疼痛，這種情況多由位于肝臟表面的癌結節破裂出血所致，如果患者同時伴有頭暈、眼花、心慌、血壓下降表現，大多預示著癌結節破裂并發嚴重的內出血，如遇到這種情況應及時進行緊急搶救。
此外，如肝癌患者發生腹腔淋巴結轉移或脊椎轉移時，則可表現為腰背疼，而轉移到其他骨骼則可表現為相應部位的疼痛，轉移到顱內者可表現為頭疼及惡心等。