絕大多數中晚期肝癌患者都會出現以肝區疼痛的癥狀，其發生率超過50%。這主要是因為干部腫瘤迅速增大，壓迫或侵犯肝臟包膜，肝臟包膜有豐富的神經末梢，因此而引起疼痛。
肝癌患者的肝區疼痛一般位于右肋部或劍突下，多為持續性隱痛、鈍痛或刺痛，但有少數肝癌患者的疼痛可短期緩解而給人造成病情減輕的假象。不過，也有部分肝癌患者的疼痛可有特殊的表現。
例如部分患者的疼痛可表現為中上腹疼痛，多為左葉肝癌所致，從而易被誤診為胃病，延誤肝癌的治療;也有的患者表現為右肩疼痛，多見于右葉靠近膈肌的腫瘤，因累及膈肌而引起右肩的牽涉痛，易被誤診為肩周炎;少數患者可表現為突發的肝區劇烈疼痛，多是由于位于肝臟表面的癌結節破裂出血所致，如患者同時伴有頭暈、眼花、心慌、血壓下降等表現，則很有可能是癌結節破裂并發嚴重的內出血所致，需緊急搶救。
此外，肝癌轉移到腹腔淋巴結的患者可表現為腰背疼，轉移到脊椎的患者也可表現為腰背疼，轉移到其他骨骼的患者則可表現為相應部位的疼痛，如轉移到顱內的患者可表現為頭疼及惡心等。