硬化癥首次發病后可有數月或數年的緩解期，可再出現新的癥狀或原有癥狀再發。感染可引起復發，女性分娩后3個月左右更易復發，體溫升高能使穩定的病情暫時惡化。復發次數可多達10余次或更多，多次復發及不完全緩解后病人的無力、僵硬、感覺障礙、肢體不穩、視覺損害和尿失禁等可愈來愈重。
硬化癥患者的體征多于癥狀是重要的臨床特征，患者主訴一側下肢無力、步態不穩和麻木感，檢查時卻可能發現雙側錐體束征或Babinski征。
(1)肢體癱瘓多見，常見不對稱性痙攣性輕截癱，表現下肢無力或沉重感。
(2)約半數病例可見視力障礙，自一側開始，隔一段時間再侵犯另一側，或短時間內兩眼先后受累。發病較急，常有多次緩解-復發，可于數周后開始恢復。
(3)眼球震顫多為水平性或水平加旋轉，復視約占1/3。病變侵犯內側縱束引起核間性眼肌麻痹，侵犯腦橋旁正中網狀結構導致一個半綜合征;其他腦神經受累少見，如中樞性或周圍性面癱，耳聾、耳鳴、眩暈、咬肌力弱、構音障礙和吞咽困難等。
(4)半數以上患者出現感覺障礙，包括深感覺障礙和Romberg征。
(5)約半數病例可見共濟失調，但Charcot三主征(眼震、意向震顫和吟詩樣語言)僅見于部分晚期MS患者。
(6)神經電生理檢查證實，MS可合并周圍神經損害(如多發性神經病、多發性單神經病)，可能因周圍神經P1蛋白與中樞神經系統的MBP為同一組分，均發生脫髓鞘所致。
(7)可出現病理性情緒高漲如欣快和興奮，多數病例表現抑郁、易怒，也可見淡漠、嗜睡、強哭強笑、反應遲鈍、重復語言、猜疑和迫害妄想等精神障礙。