因硬化癥會侵犯神經纖維的髓鞘、故臨床癥狀端看受損神經纖維為何而決定。一般而言運動、感覺、以及視覺的影響都很常見;若腦干及小腦系統的神經纖維受損、復視、吞咽困難、步履不穩、暈眩的癥狀亦可能發生。如果脊髓發炎、除了運動、感覺功能外、排泄的功能亦發生障礙。少數病患還會有癲癇及智能障礙的發生。
可行腦部及脊髓核磁共振檢查。在懷疑硬化癥診斷時、需要實驗室方法來輔助診斷。目前普遍會采取下列方法：
1、抽血檢測
以排除其他可能診斷、不過、有許多抽血要項無法一一列舉;亦不能全數檢查。因此、病史的小心詢問 病史，事實上很重要。
2、腦部及脊髓核磁共振
最好有顯影劑顯示新的病灶。在脊髓炎病患、完成脊髓核磁共振後、是否需加做腦部核磁共振的意見仍然莫衷一是。不過、若是定位在腦部的發作、即使是第一次發作、50-65%病患部核磁共振已經有不正常。通常T2-weighted影像是基本的檢查、施打顯影劑後顯示新的T1-weighted病灶表示有急性發作。
3、腦脊髓液
主要檢查有無免疫球蛋白及OCB;亦會計算合并血清白蛋白及免疫球蛋白而換算的IgG index： 如果高於0.7、顯示脊髓內制造免疫球蛋白。事實上、腦脊髓液的發炎細胞及蛋白質雖然升高、但若發炎細胞大於50/mm3、蛋白質大於100mg/dl便要考慮其他鑒別診斷。
4、誘發電位波
體感覺誘發電位來檢查頸脊髓的病灶;視誘發電位波來檢查視神經發炎;聽腦干誘發電位波來來檢查腦干的病灶。